Association Alopecia Areata | Caractérisation fonctionnelle de la cornéodesmosine dans la physiologie du follicule pileux par inactivation conditionnelle chez la souris

Caractérisation fonctionnelle de la cornéodesmosine dans la physiologie du follicule pileux par inactivation conditionnelle chez la souris

Auteur : Dr Nathalie JONCA (Unité Différenciation Epidermique et Autoimmunité Rhumatoïde (UDEAR) CNRS-UPS UMR 5165 37 Allées Jules Guesde, 31073 TOULOUSE Cedex 03).

Travail subventionné par l’AAA (subvention 2006-2007) à hauteur de 7 600 €.

Subvention débloquée le 08 juillet 2007.

Compte rendu fourni le 20 janvier 2009.

 

COMPTE RENDU DETAILLE (texte intégral)

Caractérisation fonctionnelle de la cornéodesmosine dans la physiologie du follicule pileux par

inactivation conditionnelle chez la souris :

Compte-rendu du travail de recherche

But du projet

Nos travaux concernent l’étude fonctionnelle de la cornéodesmosine (CDSN), une protéine adhésive exprimée dans l’épiderme et le follicule pileux. Dans ce but, nous avons développé plusieurs modèles de souris inactivées pour le gène Cdsn. Ils permettront certainement de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique d’une maladie rare impliquant le gène CDSN, l’hypotrichose simple du cuir chevelu (HSS, OMIM 146520). De façon plus générale, ils devraient contribuer à déterminer avec précision quel rôle joue la CDSN dans la morphogénèse et l’intégrité du follicule pileux, ainsi que dans la progression du cycle pilaire. Ces connaissances fondamentales seront utiles à une meilleure compréhension de la physiologie du follicule pileux et au décryptage de mécanismes physiopathologiques des hypotrichoses et alopécies, incluant l’alopécie areata.

Contexte scientifique

La cornification est une étape importante dans la différenciation terminale kératinocytaire. De nombreuses protéines précurseurs sont exprimées puis associées par des liens covalents pour former l’enveloppe cornée, une coque rigide et résistante qui se substitue à la membrane plasmique des kératinocytes. Un autre événement important au cours de la cornification est la formation des cornéodesmosomes. Ces structures jonctionnelles, issues de la transformation des desmosomes kératinocytaires, assurent l’étroite cohésion entre enveloppes cornées. Ensemble, enveloppes cornées et cornéodesmosomes contribuent à la forte résistance mécanique du tissu. Chez l’homme, la cornification a lieu dans les épithéliums stratifiés cornifiés (épiderme, palais dur…) ainsi que dans le follicule pileux.

Dans l’épiderme, la cornification a lieu à la transition couche granuleuse / couche cornée, et permet à ce tissu de remplir ses fonctions de protection mécanique et de barrière entre l’individu et son environnement. Les cornéocytes les plus superficiels de la couche cornée, continuellement renouvelés, se détachent régulièrement de la surface cutanée au cours de la desquamation. Ceci implique la rupture contrôlée des liens intercellulaires assurés par les cornéodesmosomes.

Le follicule pileux est une structure cylindrique composée de plusieurs couches concentriques de cellules épithéliales. La gaine épithéliale externe (GEE) est en continuité avec l’épiderme. Toutes les autres gaines (gaine de Ito, gaine épithéliale interne ou GEI, cuticule) dérivent de cellules du bulbe du follicule pileux et subissent une différenciation verticale au fur et à mesure de leur progression le long du canal pileux vers la surface de la peau. Comme les kératinocytes des couches granuleuse et cornée de l’épiderme, les kératinocytes de la GEI et ceux de la partie haute de la GEE (au niveau de l’infudibulum et de l’isthme) subissent un phénomène de cornification (Akiyama et al., 2002). Ils constituent vraisemblablement ainsi une barrière entre le milieu extérieur et les couches cellulaires sous-jacentes, et contribuent probablement à la rigidité de la structure.

La cornéodesmosine (CDSN) est une protéine spécifique des cornéodesmosomes. Sécrétée tardivement au cours de la différenciation kératinocytaire, elle est intégrée dans la partie extracellulaire des desmosomes avant leur transformation en cornéodesmosomes. Elle est exprimée dans les couches granuleuse et cornée de l’épiderme, ainsi que dans la GEI du follicule pileux (Serre et al., 1991). La CDSN est particulièrement riche en résidus sérine et glycine, principalement au niveau de ses domaines NH2– et COOH-terminaux. Ces domaines pourraient s’organiser en motifs structuraux particuliers appelés « boucle glycine ». Les propriétés d’adhérence homophile de la CDSN, principalement attribuable à son domaine « boucle glycine » NH2-terminal, ont été démontrées in vitro (Jonca et al., 2002; Caubet et al., 2004). In vivo, le clivage progressif du domaine « boucles glycine » NH2-terminal puis de la majeure partie du domaine « boucles glycine » COOH-terminal de la CDSN ne laisse intacte à la surface des cornéocytes exfoliants que la partie centrale de la protéine (Simon et al., 2001). Afin de comprendre les bases moléculaires de l’expression de la CDSN, l’étude du promoteur du gène CDSN humain a été réalisée par transgénèse chez la souris. Le transgène est constitué d’un fragment promoteur du gène CDSN de 4,2 kb suivi de la séquence codante de l’enzyme b-galactosidase. L’analyse histoenzymologique de la peau des animaux transgéniques révèle une expression du transgène au niveau du follicule pileux avec un patron d’expression tout à fait superposable à celui du gène endogène. Le fragment de 4,2 kb de la région promotrice du gène CDSN est donc suffisant pour diriger correctement l’expression du gène rapporteur dans le follicule pileux. Paradoxalement, aucune activité b-galactosidase n’a été détectée dans les kératinocytes granuleux de l’épiderme, ce qui suggère que des séquences nécessaires à l’expression dans l’épiderme normal sont absentes de la construction (Gallinaro et al., 2004).

Le gène CDSN est localisé dans le locus PSORS1, le locus majeur de susceptibilité au psoriasis familial (OMIM 177900). La physiopathologie de cette maladie inflammatoire chronique est encore mal connue. L’épiderme psoriasique se caractérise par une infiltration lymphocytaire et une hyperprolifération kératinocytaire associée à des troubles de la différenciation. Des travaux génétiques ont récemment montré que la présence de certains allèles CDSN est associée à la susceptibilité à cette maladie (Capon et al., 2003). Cependant, un lien fonctionnel entre l’expression de ces allèles et l’apparition de lésions psoriasiques reste à démontrer.

Dans une collaboration multicentrique regroupant des laboratoires belge, danois, allemand, espagnol et israélien, nous avons montré que deux mutations non-sens du gène CDSN sont responsables de l’hypotrichose simple du cuir chevelu (OMIM 146520), une génotrichose autosomique dominante caractérisée par la perte exclusive des cheveux, les autres poils du corps étant préservés. Ces mutations induisent la production d’une forme tronquée de CDSN, correspondant globalement au domaine NH2-terminal formé de boucles glycine, qui est retrouvée sous forme d’agrégats dans le derme superficiel du cuir chevelu des patients et à la périphérie des follicules pileux subsistants (Levy-Nissenbaum et al., 2003). Ces observations ne permettent pas vraiment de comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de la maladie mais démontrent le rôle important que la CDSN joue dans la physiologie du cheveu.

L’ensemble de ces données convergent pour attribuer un rôle fondamental à la CDSN dans la cohésion de la couche cornée de l’épiderme et l’intégrité du follicule pileux.

Notre objectif est de confirmer de façon définitive le rôle primordial de la CDSN in vivo. Pour cela, nous développons plusieurs modèles d’inactivation du gène Cdsn chez la souris. Un de ces modèles doit permettre d’exciser spécifiquement et de façon inductible le gène Cdsn dans les kératinocytes de la GEI du follicule pileux. Un second modèle nous permettra d’exciser définitivement le gène Cdsn dans l’ensemble des cellules, donc dans l’épiderme et le follicule pileux

 

Description des modèles animaux

L’élaboration de nos modèles de souris KO conditionnel s’appuie sur la stratégie Cre-Lox, permettant le contrôle spatio-temporel de l’inactivation d’un gène chez la souris (Metzger and Chambon, 2001). Ce modèle est basé sur l’utilisation de deux lignées de souris :

  • des souris exprimant le gène codant pour la recombinase Cre, établies par transgénèse classique. Cette enzyme est capable d’exciser un fragment d’ADN flanqué de séquences consensus LoxP. Le transgène Cre peut être remplacé par un transgène codant pour une recombinase mutée, CreERT2, qui n’est active qu’après avoir fixé un anti-estrogène, le tamoxifène. Ceci permet d’induire l’excision du gène d’intérêt au moment voulu. D’autre part, le promoteur en aval duquel est cloné le gène Cre ou Cre-ERT2 est responsable du site d’expression de la recombinase, et permet donc de contrôler le site où sera excisé le gène d’intérêt.
  • des souris, possédant le gène d’intérêt flanqué de séquences loxP, obtenues par recombinaison homologue dans les cellules embryonnaires de souris (cellules ES).

Le croisement de ces lignées permet d’obtenir des descendants possédant le gène d’intérêt « floxé » et le transgène Cre ou Cre-ERT2, dans lesquels l’excision du gène d’intérêt pourra avoir lieu dans les tissus exprimant la recombinase.

Pour l’élaboration des différents modèles animaux nécessaires à notre étude, nous avons utilisé :

– une lignée transgénique CDSNCreERT2, dans laquelle la séquence Cre-ERT2 est placée sous le contrôle de la séquence promotrice de 4,2 kb du gène CDSN humain que nous avons caractérisée (Gallinaro et al., 2004). Ces souris, que nous avons produites dans notre animalerie, expriment spécifiquement la recombinase CreERT2 dans la GEI du follicule pileux.

– les lignées transgéniques K14Cre et K14CreERT2, qui expriment la recombinase Cre ou CreERT2, respectivement, sous la dépendance du promoteur du gène humain de la kératine 14 (K14). Ces souris, fournies par P. Chambon et D. Metzger (IGBMC, Strasbourg), expriment la recombinase dans la couche basale de l’épiderme, ainsi que dans le follicule pileux.

– une lignée Cdsnfl/fl, dans laquelle la séquence codant pour la Cdsn est encadrée par deux séquences loxP, obtenue par recombinaison homologue (collaboration avec N Ghyselinck, IGBMC, Strasbourg, et l’Institut Clinique de la Souris de Strasbourg).

L’élevage des souris et l’expérimentation animale ont été réalisés dans l’animalerie de l’IFR30. Les personnes travaillant à ce projet possèdent une autorisation d’expérimenter sur animaux vivants, conformément à la réglementation en vigueur.

 

Méthodologie et résultats

Inactivation du gène Cdsn dans la GEI du follicule pileux

Nous avons croisé des souris CDSN-CreERT2 et Cdsnfl/fl afin d’obtenir des individus (CDSN-CreERT2+, Cdsnfl/fl) qui, après traitement au tamoxifène, doivent exciser le gène Cdsn spécifiquement dans la GEI du follicule pileux. Les premières expériences ont été menées sur des individus adultes (6 à 12 semaines), dont le cycle pilaire a été synchronisé par rasage. Le tamoxifène a été appliqué de façon locale (application topique) ou généralisée (injection intrapéritonéale). Plusieurs cinétiques et doses d’application ont été réalisées en se basant sur les données de la littérature. Malgré ces nombreux essais, aucune conditions ne nous a permis de mettre en évidence une inactivation du gène, que ce soit au niveau génique, par analyses PCR, ou au niveau protéique, par immunohistochimie. Notre hypothèse est que l’expression et/ou l’activation de la recombinase ne sont que partielles, ou surviennent trop tardivement dans le processus de différenciation kératinocytaire, pour permettre une excision significative du gène dans les cellules concernées.

Inactivation non inductible du gène Cdsn dans l’épiderme et le follicule pileux

Nous avons mis en place les croisements des lignées K14Cre et Cdsnfl/fl permettant d’obtenir des souris présentant, dès la naissance, une excision du gène Cdsn dans l’épiderme et dans le follicule pileux.

Les souris hétérozygotes pour la mutation (K14Cre+, Cdsnfl/wt) ne présentent aucun phénotype apparent ce qui suggère que l’HSS n’est pas liée à un phénomène d’haplo-insuffisance. Au contraire, les nouveau-nés Cdsn-/- souffrent d’une extrême fragilité épidermique ; leur peau forme des écailles qui débutent dans la zone ventrale, les membres et le museau, puis s’étendent à tout le corps. Elles meurent quelques heures après la naissance. L’excision du gène Cdsn et l’absence totale de protéine dans l’épiderme et les follicules pileux a été contrôlée par PCR, immunoblot et immunohistochimie. Nous avons mis en évidence, par des tests de pénétration de colorant et des mesures de perte en eau trans-épidermique (TEWL), un trouble majeur de la barrière. De plus, la quantité anormalement élevée de protéines extraites de couche cornée superficielle par « tape stripping » d’individus Cdsn-/- reflète une absence de résistance mécanique de la couche cornée. Les analyses structurales et ultrastructurales montrent que la cohésion est rompue à l’interface couche granuleuse / couche cornée sous l’effet de stress mécaniques minimes.

Dans la peau des souriceaux nouveau-nés, la morphologie des follicules pileux ne semble pas altérée chez les individus Cdsn-/-. Ceci suggère que la Cdsn n’est pas indispensable à la morphogénèse des ces structures. Cependant, le phénotype létal ne permet pas d’analyser le déroulement du premier cycle pilaire en l’absence de Cdsn. Pour analyser à plus long terme les conséquences de l’excision du gène Cdsn dans l’épiderme et le follicule pileux, nous avons réalisé des greffes de peau de souris nouveau-né Cdsn-/- sur le dos de souris nude. Au niveau des greffons, l’épiderme présente un trouble persistant de la barrière malgré le développement d’une hyperprolifération, d’une hyperkératose et d’une parakératose. Au niveau macroscopique, seuls quelques poils se développent sur la peau greffée Cdsn-/-, qui disparaissent progressivement et deviennent totalement absents 9 semaines après la greffe. Au niveau histologique, les follicules pileux se raréfient et des kystes dermiques, caractéristiques de follicules pileux en dégénérescence, se développent. L’ensemble de ces résultats montre que la Cdsn est primordiale dans le maintien de la barrière épidermique et l’intégrité du follicule pileux.

Induction chez la souris adulte de l’excision du gène Cdsn dans l’épiderme et le follicule pileux

Pour étudier les conséquences de l’absence de Cdsn dans la peau adulte, nous avons développé un dernier modèle murin, issu du croisement de la lignée K14CreERT2 et de la lignée Cdsnfl/fl. En l’absence de traitement, les souris (K14CreERT2+, Cdsnfl/fl) ne développent aucun phénotype pendant au moins 6 mois. Un traitement par voie générale ou locale de tamoxifène de ces souris induit un phénotype cutané comparable à celui des nouveau-nés Cdsn-/- : apparition d’écailles et défaut de la barrière épidermique. Au niveau histologique, l’épiderme devient hyperprolifératif et hyperkératosique. A un stade plus tardif, il a totalement disparu, seule une croûte persiste. En parallèle, d’importantes modifications morphologiques des follicules pileux sont observées. A un stade précoce, les follicules apparaissent distendus et associés à des glandes sébacées hypertrophiques. A des stades plus tardifs, ils ont totalement disparu. Ces observations rappellent le modèle de greffe de peau nouveau-né Cdsn-/-, caractérisé par la formation de kystes et la dégénérescence des follicules pileux.

Conclusion

L’absence de Cdsn dans la couche cornée de l’épiderme entraîne un trouble majeur de la barrière épidermique. Nos différents modèles nous ont permis d’étudier le rôle de la Cdsn dans la morphogénèse du follicule pileux, et d’analyser les conséquences de l’ablation du gène Cdsn sur le déroulement du premier cycle pilaire, initié in utero, et qui s’achève normalement 3 semaines après la naissance. L’expression de la Cdsn au cours de la morphogénèse du follicule pileux n’est pas précisément connue mais elle débute probablement au moment de la formation de la GEI. Celle-ci est initiée vers le 18ème jour de gestation. Huit jours après la naissance, la formation du follicule est complète et pendant les 7 jours suivants, les cellules de la matrice prolifèrent et se différencient vers les 6 couches concentriques de la GEI et de la tige pilaire (Blanpain and Fuchs, 2006).

Les souris hétérozygotes pour l’allèle Cdsn excisé ne développent aucun phénotype pilaire. Ceci suggère que l’HSS n’est pas due à une haploinsuffisance. D’autres travaux, menés en parallèle au laboratoire, ont démontré que la forme tronquée de Cdsn, qui s’accumule sous forme d’agrégats dans le derme des patients, est organisée en structures fibrillaires apparentées aux fibres amyloïdes. Ceci suggère que l’HSS est une nouvelle amyloïdose humaine (Caubet et al., soumis à publication).

Le phénotype létal des souris Cdsn-/- est du à un décollement de l’épiderme sous l’effet de stress mécaniques mineurs. Cependant, l’analyse histologique et immunohistologique de la peau de ces souriceaux montre que, bien que dépourvus de Cdsn, les follicules pileux présentent une morphologie identique à celle des souriceaux sauvages. Ceci montre que la Cdsn n’est pas indispensable à la morphogénèse in utero des follicules pileux. Par contre, l’analyse des greffes de peau de nouveau-nés Cdsn-/-, ainsi que l’induction de l’excision du gène Cdsn chez la souris adulte, montre que les follicules pileux dégénèrent rapidement en l’absence de Cdsn. Ceci suggère que la Cdsn est nécessaire au maintien de l’intégrité du follicule pileux. La mutation d’un autre gène codant pour une protéine structurale de la GEI, DSG4, est responsable de l’hypotrichose localisée autosomale récessive (Kljuic et al., 2003). D’autre part, la mutation de gènes codant pour d’autres protéines du desmosome conduit aussi à des anomalies des follicules pileux. Les souris déficientes en Dsg3 ou Dsc3 souffrent d’une perte des poils au stade télogène (Koch et al., 1998; Chen et al., 2008). L’absence de Dsc1 dans la GEI des follicules pileux de souris Dsc1-/- induit la perte localisée de poils associée à la formation de kystes dermiques dénotant la dégénérescence des follicules pileux (Chidgey et al., 2001). L’ensemble de ces données montrent l’importance des desmosomes et cornéodesmosomes dans l’intégrité du follicule pileux.

Dans ces différents modèles, l’environnement hyperprolifératif et inflammatoire pourrait aggraver le phénotype pilaire. Un modèle murin présentant une inactivation spécifique du gène Cdsn dans le follicule pileux serait particulièrement intéressant pour réaliser une étude approfondie des conséquences de l’ablation du gène Cdsn dans le follicule pileux. Or, notre modèle utilisant les souris (CDSN-CreERT2+, Cdsnfl/fl) ne nous a pas permis d’obtenir une excision efficace du gène Cdsn dans la GEI du follicule pileux. La création d’une autre lignée de souris, exprimant la recombinase CreERT2 sous la dépendance d’un autre promoteur, spécifique de la GEI, serait nécessaire pour parvenir à exciser le gène Cdsn spécifiquement dans cette structure.

Ce projet de recherche a été initié dans l’équipe « kératinocyte granuleux et barrière épidermique » dirigée par Marina Guerrin-Weber (PU-PH). Anne Huchenq-Champagne (ingénieur de recherche CNRS) et Emilie Leclerc (assistante ingénieur contractuelle-doctorante au 01/09/07), ont travaillé à ce projet sous la direction de Nathalie Jonca (chercheur INSERM). Deux autres membres de l’équipe, Marie-Thérèse Ribouchon (assistante ingénieur CNRS) et Romain Oger (technicien, UPS), ont consacré une partie de leur temps à ce projet.

L’Association Alopécie Areata a été mentionnée dans les communications lors de congrès internationaux[1],[2] ainsi que dans un article[3], actuellement soumis à publication, issu de ce travail.

Bibliographie

Akiyama, M., I. Matsuo, and H. Shimizu. 2002. Formation of cornified cell envelope in human hair follicle development. Br J Dermatol. 146:968-76.

Blanpain, C., and E. Fuchs. 2006. Epidermal stem cells of the skin. Annu Rev Cell Dev Biol. 22:339-73.

Capon, F., I.K. Toal, J.C. Evans, M.H. Allen, S. Patel, D. Tillman, D. Burden, J.N. Barker, and R.C. Trembath. 2003. Haplotype analysis of distantly related populations implicates corneodesmosin in psoriasis susceptibility. J Med Genet. 40:447-52.

Caubet, C., N. Jonca, F. Lopez, J.P. Esteve, M. Simon, and G. Serre. 2004. Homo-oligomerization of human corneodesmosin is mediated by its N-terminal glycine loop domain. J Invest Dermatol. 122:747-54.

Chen, J., Z. Den, and P.J. Koch. 2008. Loss of desmocollin 3 in mice leads to epidermal blistering. J Cell Sci. 121:2844-9.

Chidgey, M., C. Brakebusch, E. Gustafsson, A. Cruchley, C. Hail, S. Kirk, A. Merritt, A. North, C. Tselepis, J. Hewitt, C. Byrne, R. Fassler, and D. Garrod. 2001. Mice lacking desmocollin 1 show epidermal fragility accompanied by barrier defects and abnormal differentiation. J Cell Biol. 155:821-32.

Gallinaro, H., N. Jonca, L. Langbein, C. Vincent, M. Simon, G. Serre, and M. Guerrin. 2004. A 4.2 kb upstream region of the human corneodesmosin gene directs site-specific expression in hair follicles and hyperkeratotic epidermis of transgenic mice. J Invest Dermatol. 122:730-8.

Jonca, N., M. Guerrin, K. Hadjiolova, C. Caubet, H. Gallinaro, M. Simon, and G. Serre. 2002. Corneodesmosin, a component of epidermal corneocyte desmosomes, displays homophilic adhesive properties. J Biol Chem. 277:5024-9.

Kljuic, A., H. Bazzi, J.P. Sundberg, A. Martinez-Mir, R. O’Shaughnessy, M.G. Mahoney, M. Levy, X. Montagutelli, W. Ahmad, V.M. Aita, D. Gordon, J. Uitto, D. Whiting, J. Ott, S. Fischer, T.C. Gilliam, C.A. Jahoda, R.J. Morris, A.A. Panteleyev, V.T. Nguyen, and A.M. Christiano. 2003. Desmoglein 4 in hair follicle differentiation and epidermal adhesion: evidence from inherited hypotrichosis and acquired pemphigus vulgaris. Cell. 113:249-60.

Koch, P.J., M.G. Mahoney, G. Cotsarelis, K. Rothenberger, R.M. Lavker, and J.R. Stanley. 1998. Desmoglein 3 anchors telogen hair in the follicle. J Cell Sci. 111 ( Pt 17):2529-37.

Levy-Nissenbaum, E., R.C. Betz, M. Frydman, M. Simon, H. Lahat, T. Bakhan, B. Goldman, A. Bygum, M. Pierick, A.M. Hillmer, N. Jonca, J. Toribio, R. Kruse, G. Dewald, S. Cichon, C. Kubisch, M. Guerrin, G. Serre, M.M. Nothen, and E. Pras. 2003. Hypotrichosis simplex of the scalp is associated with nonsense mutations in CDSN encoding corneodesmosin. Nat Genet. 34:151-3.

Metzger, D., and P. Chambon. 2001. Site- and time-specific gene targeting in the mouse. Methods. 24:71-80.

Serre, G., V. Mils, M. Haftek, C. Vincent, F. Croute, A. Reano, J.P. Ouhayoun, S. Bettinger, and J.P. Soleilhavoup. 1991. Identification of late differentiation antigens of human cornified epithelia, expressed in re-organized desmosomes and bound to cross-linked envelope. J Invest Dermatol. 97:1061-72.

Simon, M., N. Jonca, M. Guerrin, M. Haftek, D. Bernard, C. Caubet, T. Egelrud, R. Schmidt, and G. Serre. 2001. Refined characterization of corneodesmosin proteolysis during terminal differentiation of human epidermis and its relationship to desquamation. J Biol Chem. 276:20292-9.

 


 

 

[1] E Leclerc, N Jonca, A Huchenq, N Mattiuzzo, L Gazeilles, MF Galliano, N Ghyselinck, D Metzger, P Chambon, M Guerrin, G Serre. « Corneodesmosin, an essential actor of the epidermis barrier and the hair follicle integrity. », Congrès Annuel de Recherche Dermatologique, Toulouse, September 2008.

[2] N Jonca, E Leclerc, A Huchenq, N Mattiuzzo, L Gazeilles, N Ghyselinck, D Metzger, P Chambon, M Guerrin, G Serre. « Conditional ablation of Cdsn in neonatal and adult mouse skin inducesepidermal barrier disruption and hair follicle degeneration related to desmosome dysfunction », European Epidermal Barrier Research Network, Boussens, November 2008.

[3] E Leclerc, A Huchenq, N Mattiuzzo, D Metzger, P Chambon, N Ghyselinck, G Serre, N Jonca, M Guerrin. « Corneodesmosin gene ablation induces lethal skin barrier disruption and hair follicle degeneration related to desmosome dysfunction », J Cell Sci, submitted.